Клиническая эффективность эксхола форте при удалении взвеси из желчного пузыря: есть ли доказательства

Клиническая эффективность эксхола форте в удалении взвеси из желчного пузыря подтверждена рядом исследований. Эти исследования показали, что препарат способствует растворению желчных камней и снижению риска их образования, улучшая состояние пациентов с проблемами желчного пузыря.

Однако, как и с любым медикаментозным средством, результаты могут варьироваться в зависимости от индивидуальных факторов пациента и складывающейся клинической ситуации. Рекомендуется консультироваться с врачом перед началом терапии для оценки целесообразности применения эксхола форте в каждом конкретном случае.

Урсодезоксихолевая кислота в лечении больных с билиарным сладжем

Исследование подтвердило, что урсотерапия является безопасным и эффективным методом лечения билиарного сладжа (БС). Препараты на основе урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) заняли уникальную позицию — они единственные, обладающие научно обоснованным действием на ключевые механизмы билиарного литогенеза.

В рамках данного исследования была клинически исследована деятельность препарата Урдокса и его переносимость. У всех пациентов, проходивших лечение, наблюдалось улучшение — исчезли или снизились интенсивность и частота болей, дискомфорта в правом подреберье и проявлений диспепсии.

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: урсодезоксихолевая кислота, урсотерапия, билиарный сладж, гастроэнтерология

В ходе исследования была подтверждена эффективность и безопасность урсотерапии при билиарном сладже (БС). Препараты УДХК являются единственными, которые получили подтверждение научного воздействия на ключевые этапы развития билиарной литогенеза.

В процессе исследования клинически оценивалась эффективность препарата Урдокса, его переносимость. На фоне терапии у всех больных отмечалась положительная динамика в виде исчезновения или уменьшения интенсивности и частоты возникновения болевых ощущений, тяжести в правом подреберье и симптомов диспепсии.

Рис. Изменение основных клинических признаков у пациентов до и после лечения препаратом Урдокса

Термин «билиарный сладж» (БС) используется для описания всякой неоднородности желчи, замеченной при ультразвуковом исследовании. Впервые термин БС — biliary sludge — появится в англоязычной медицинской науке в 1970-х годах (перевод слова sludge означает «грязь» или «ил»). В русском языке не было подходящего анализа, поэтому термин был принят в оригинале. В соответствии с последней классификацией желчнокаменной болезни (ЖКБ), принятой на 3-м съезде Научного общества гастроэнтерологов России в 2002 году, БС признан начальной, предкаменной стадией ЖКБ.

Классификация и клинические проявления

На основе ультразвукового исследования выделяют три типа БС [1–4]:

1. Микролитиаз — взвесь мелких гиперэхогенных частиц (ВГЧ), которые перемещаются при смене положения тела и не создают акустической тени.
2. Эхонеоднородная желчь с различной плотностью сгустков (ЭЖС), которые также перемещаются и не создают акустической тени.
3. Сочетание замазкообразной желчи (ЗЖ) с микролитами.

Наиболее часто выявляется БС в форме ВГЧ (76% случаев), в то время как остальные типы встречаются с частотой не более 10–12%. Предполагается, что БС в виде микролитов является менее тяжелым заболеванием по сравнению с формой ЗЖ. Причины формирования различных типов БС на данный момент не установлены.

Среди общей популяции, не имеющей ЖКБ, случаи БС составляют не более 1,7–4%, в то время как среди тех, кто жалуется на проблемы со стороны органов ЖКТ, данное состояние фиксируется у 7,5%. В то же время, у пациентов, испытывающих диспепсические симптомы билиарного происхождения, число случаев БС значительно возрастает до 24–74% [5, 6]. БС обнаруживается у 66% больных с хроническими диффузными болезнями печени и холестазом. В 100% случаев БС сопутствует первичному билиарному циррозу печени (ПБЦ) и первичному склерозирующему холангиту (ПСХ) [7].

По литературным данным, при естественном течении БС в 8–20% случаев происходит формирование конкрементов в желчном пузыре (ЖП), а в 18–70% – их спонтанное исчезновение [1–5, 8]. Факторы, способствующие формированию БС, те же, что и при холецистолитиазе [7]: перенасыщение желчи холестерином, снижение сократительной функции желчного пузыря (СФЖП) и нарушение равновесия между активностью пронуклеирующих (гликопротеины слизи, иммуноглобулины, ионизированный кальций, билирубин, фосфолипаза) и антинуклеирующих (желчные кислоты, аполипопротеины А1 и А2, лецитин, ацетилсалициловая кислота) факторов. Биохимическое исследование желчи при БС показывает снижение холатохолестеринового коэффициента и повышение индекса насыщения холестерином (ИНС – соотношение холестерина, желчных кислот и фосфолипидов).

Наиболее быстрому прогрессированию процессов холелитиаза способствует билиарная дисфункция в виде гипотонии ЖП и гипертонуса сфинктера Одди. Примерно в 50% случаев у пациентов с БС обнаруживается снижение СФЖП, что является одним из существенных факторов патогенеза заболевания. При проведении ультрасонографии, которая является основным методом диагностики БС, важно исследовать сократительную способность ЖП. В формировании БС выделяют несколько этапов:

1. перенасыщение желчи холестерином;
2. нуклеация и осаждение кристаллов холестерина;
3. агрегация кристаллов в микролиты и их дальнейший рост.

Для выявления БС, помимо ультразвукового исследования, также полезны микроскопическое и биохимическое исследование желчи, что позволяет изучить ее химический состав. Для этой цели эффективно применяется поэтапное хроматическое дуоденальное зондирование, которое помогает исследовать нарушения образования и отделения желчи, оценивать моторику билиарного тракта и степень билиарной недостаточности. Симптоматика БС не имеет характерного проявления. Все симптомы вызваны нарушениями работы сфинктера Одди и желчного пузыря (ЖП).

Первый вариант БС — легкообратимый осадок мелких частиц — зачастую протекает без явных симптомов, считается малозначительным, с сохраненной функцией сфинктера желчного пузыря.

Второй вариант БС – эхонеоднородная желчь с наличием сгустков – отличается рецидивирующим течением, наличием болевого и диспепсического синдромов, СФЖП при этом умеренно снижена [6]. В ряде случаев прохождение сладжа по общему желчному протоку может сопровождаться клиникой «желчной колики».

При третьем варианте БС клинические проявления варьируют: больных беспокоят рецидивирующие боли, снижается функция сфинктера желчного пузыря, проявляются диспепсические симптомы, возникают запоры. Часто течение БС осложняется билиарным панкреатитом, дисфункцией или стенозом сфинктера Одди, реже — острым холециститом или холангитом [9]. Не редки случаи одновременного проявления БС с холестерозом ЖП (в 37–70% случаев). Указанные данные подтверждают необходимость скорейшего выявления БС и необходимых терапевтических мероприятий для его устранения.

Основные принципы терапии

Опыт ЦНИИ гастроэнтерологии [2] позволил определить показания к назначению терапии у больных с различными вариантами БС:

• при БС с клиническими проявлениями;
• при бессимптомном БС, если он обнаруживается в течение 3 месяцев.

Основные принципы патогенетической терапии при БС предусматривают снижение продукции холестерина гепатоцитами, повышение синтеза первичных желчных кислот, увеличение экскреции холестерина с желчью и уменьшение его всасывания в кишечнике, восстановление сократительной функции ЖП и кишечного транзита. На сегодняшний день наиболее часто для лечения больных с БС используют препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) [3, 6, 8].

На сегодняшний день это единственные препараты, которые имеют научно обоснованное влияние на основные механизмы билиарного литогенеза. УДХК снижает поступление холестерина в кишечник, тормозит его выработку, образует жидкие кристаллы с холестерином, улучшает эвакуаторную функцию ЖП [10, 11]. По данным ЦНИИ гастроэнтерологии [3] (2006), эффективность урсотерапии в дозе 10 мг/кг на ночь на протяжении 3 месяцев при БС в виде ВГЧ составила 60%, при ЭЖС — 85,7%, а при ЗЖ — 87,5%. Также было показано, что использование препарата растительного происхождения с холеретическим и холекинетическим эффектом — Гепабене — в дозировке 1–2 капсулы трижды в день на протяжении 1–3 месяцев обеспечивает хорошие результаты. Эффективность лечения БС с помощью Гепабене составила 73,3% среди пациентов.

В 2010 г. на российском фармацевтическом рынке компанией «Фарм-проект» представлен отечественный препарат на основе УДХК – Урдокса. Зарегистрирована полная биоэквивалентность препарата Урдокса ведущим лекарственным средствам, содержащим УДХК.

С целью оценки эффективности и безопасности препарата Урдокса нами проведено обследование 20 пациентов с наличием различных сонографических вариантов БС, сохраняющегося у больных более 3 месяцев. Возраст пациентов варьировал от 17 до 76 лет, средний возраст составил 49,9 ± 8,9 лет. В исследовании участвовали 11 мужчин и 9 женщин. БС в 10% случаев сопутствовал хронический бескаменный холецистит. В 20% случаев БС сочетался с хроническим панкреатитом, в 15% случаев – с хроническим стеатогепатитом.

Клиническая оценка эффективности препарата Урдокса проводилась на основе наблюдений пациентов, которые фиксировали уровень выраженности симптомов, таких как боль в правом подреберье, диспепсия и расстройства кишечника, по 3-балльной шкале. В процессе динамического наблюдения проводились биохимические анализы крови (по показателям АСТ, АЛТ, холестерина, ЩФ, билирубина, ГГТ, общего белка), клинические анализы крови, а также УЗИ для оценки состояния билиарного сладжа и моторики желчного пузыря. Переносимость лечения препаратом Урдокса оценивалась на основе регистрации побочных эффектов. Препарат назначался в дозе 15 мг/кг массы тела однократно через час после ужина в срок на 1 месяц. В конце исследования пациенты оценивали переносимость препарата по следующим критериям:

• очень хорошая: отсутствие побочных реакций;
• хорошая: легкие побочные реакции, не требующие прекращения терапии;
• удовлетворительная: побочные реакции средней тяжести, требующие снижения дозы;
• неудовлетворительная: серьезные побочные эффекты, требующие прекращения курса и лечения осложнений.

Результаты исследования

У 8 больных выявлялся первый вариант БС в виде ВГЧ, не дающих акустической тени; у 12 – второй вариант БС в виде ЗЖ. У одного пациента БС сочетался с холестерозом ЖП. В 35% случаев отмечалось латентное течение патологии.

13 пациентов (65%) сообщали о ноющих болях (8 человек) или о чувстве тяжести в правом подреберье (5 человек), у половины больных наблюдалась горечь во рту, 4 человека (20%) испытывали тошноту, у 8 больных (40%) был зарегистрирован метеоризм, 5 человек (25%) страдали от расстройств стула. По данным УЗИ, у 11 пациентов (55%) была выявлена гипотонно-гипокинетическая дисфункция ЖП, у 8 человек (40%) — сохраненная функция, и у одного пациента (5%) — гиперкинетическая дисфункция ЖП. В 85% случаев БС протекал с неизменённой стенкой ЖП, в 5% случаев наблюдался холестероз ЖП.

Через месяц лечения полная элиминация БС зарегистрирована у 65% пациентов (13 человек), у 15% пациентов (3 человека) с сохраняющимся БС отмечена четкая положительная динамика: количество взвеси уменьшилось более чем на 50%. У 5 человек с БС второго варианта терапия препаратом Урдокса была продолжена, после 2 месяцев лечения еще у 2 из 5 человек отмечена элиминация БС, у 3 больных БС сохранялся, а у одной больной через 2 месяца сформировались мелкие конкременты ЖП. Урсотерапия способствовала восстановлению СФЖП у 9 пациентов.

На фоне терапии у всех больных отмечалась положительная динамика: у 6 из 13 человек, предъявляющих жалобы исходно (46,1%), – в виде исчезновения болевых ощущений, тяжести в правом подреберье, тошноты и метеоризма, у остальных 7 человек (54%) – в виде уменьшения интенсивности и частоты вышеуказанных симптомов (рис.). Ранее беспокоившее ощущение горечи во рту исчезло у всех больных.

Отрицательной динамики лабораторных показателей зафиксировано не было. Прямой корреляции между уровнем холестерина в крови и БС ни до, ни после лечения не отмечено. Ни в одном случае не были зарегистрированы нежелательные явления. Пациенты оценивали переносимость препарата как очень хорошую и хорошую.

Применение препарата Урдокса при БС показало высокую клиническую эффективность у 80% пациентов. Лечение препаратом Урдокса в дозе 15 мг/кг на протяжении 1 месяца способствовало эффективному устранению БС у 65% пациентов (13 человек) и заметной положительной динамике у 15% (3 пациента), что подтверждало регресс клинических и ультразвуковых проявлений нарушений функции билиарной системы.

Отмечена очень хорошая переносимость препарата и отсутствие побочных реакций. Таким образом, методом патогенетической терапии БС является лечение препаратами УДХК. Продолжительность курса лечения препаратом Урдокса должна зависеть от формы БС. При первом варианте БС – в виде взвеси гиперэхогенных мелких частиц – было достаточно месячного курса терапии.

При втором варианте БС требуется удлинение сроков лечения либо применение более высоких доз препарата. Высокая эффективность проводимой терапии открывает перспективы применения препаратов УДХК для первичной профилактики ЖКБ.

Эксхол ®

Желчная кислота, естественным образом встречающаяся в небольших объемах в нормальной желчи человека и в желчи некоторых млекопитающих. Это белый порошок с горьким вкусом, хорошо растворимый в этаноле, метаноле и уксусной кислоте, с трудом растворимый в хлороформе, с низкой растворимостью в эфире и нерастворимый в воде. Молекулярная масса составляет 392,57.

Фармакодинамика

Урсодезоксихолевая кислота ( УДХК ) подавляет синтез в печени и секрецию Хс , а также ингибирует его всасывание в кишечнике. По-видимому, УДХК оказывает незначительное ингибирующее действие на синтез и секрецию в желчь эндогенных желчных кислот и, по-видимому, не влияет на секрецию фосфолипидов в желчь.

При повторном использовании концентрация УДХК в желчи достигает стабильного уровня примерно к третьей неделе. Несмотря на то что холестерин не растворим в воде, он может быть солюбилизирован по крайней мере двумя различными способами в присутствии дигидроксильных желчных кислот.

В дополнение к солюбилизации Хс и включения его в мицеллы, УДХК действует, предположительно, по уникальному механизму, вызывая диспергирование Хс в виде жидких кристаллов в водной среде. Как следствие, даже при введении высоких доз (например, 15–18 мг/кг/сут) не достигается концентрация УДХК выше 60% от общего пула желчных кислот. Желчь, богатая УДХК , эффективно солюбилизирует Хс . Общий эффект УДХК состоит в повышении уровня Хс . Разные механизмы действия УДХК соединяются, изменяя состояние желчи у пациентов с желчными камнями с преципитирующего Хс на солюбилизирующее его, что способствует растворению холестериновых камней. После прекращения приема УДХК концентрация этой желчной кислоты в желчи экспоненциально падает, снижаясь приблизительно до 5–10% от ее уровня в равновесном состоянии примерно за 1 нед.

Другие механизмы действия включают цитопротекцию эпителия клетки поврежденного желчного протока (холангиоциты) от токсического действия желчных кислот, ингибирование апоптоза гепатоцитов, иммуномодулирующее действие и стимуляцию секреции желчи гепатоцитами и холангиоцитами.

Фармакокинетика

После орального приема около 90% дозы УДХК абсорбируется в тонком кишечнике. Причём, после всасывания УДХК попадает в воротную вену и эффективно извлекается из крови в печени, где происходит его конъюгация с глицином или таурином, а затем он выделяется в желчные протоки печени.

УДХК в желчи концентрируется в желчном пузыре и выводится в двенадцатиперстную кишку с желчью через пузырный и общий желчевыносящий проток путем сокращений желчного пузыря, вызванных физиологической реакцией на еду. Только небольшое количество УДХК попадает в системный кровоток и очень небольшое количество выводится с мочой.

Места терапевтического действия УДХК находятся в печени, желчи и просвете кишечника. Помимо конъюгации, УДХК не подвергается значительным изменениям или катаболизму в печени или слизистой оболочке кишечника. Небольшая часть перорально вводимой УДХК подвергается бактериальной деградации с каждым циклом энтерогепатической циркуляции.

УДХК может как окисляться, так и восстанавливаться в 7-ом атоме углерода, формируя 7-кетолитохолевую или литохолевую кислоту соответственно. Кроме того, в тонком кишечнике происходит деконъюгация глико- и тауроурсодезоксихолевой кислоты с участием бактерий.

Свободная 7-кетолитохолевая кислота и литохолевая кислота имеют низкую растворимость в воде, поэтому большинство этих соединений покидает дистальный отдел кишечника и вымывается с калом. Печень повторно поглощает реабсорбированную свободную 7-кетолитохолевую кислоту.

Восемьдесят процентов литохолевой кислоты, образующейся в тонкой кишке, выводится с калом, но 20% абсорбируемой кислоты сульфатируется по 3-гидроксильной группе в печени до относительно нерастворимых литохолиловых конъюгатов, которые экскретируются в желчь и выводятся с калом. Абсорбированная 7-кетолитохолевая кислота стереоспецифически восстанавливается в печени до хенодезоксихолевой кислоты.

Литохолевая кислота может спровоцировать холестатическое поражение печени и привести к летальному исходу от печеночной недостаточности у определённых видов животных, которые не способны синтезировать сульфатные конъюгаты. Эта кислота образуется вследствие 7-дегидроксилирования дигидроксилированных желчных кислот (урсодезоксихолевая и хенодезоксихолевая кислоты) в кишечном просвете. Процесс 7-дегидроксилирования, как видно, обладает альфа-специфичностью, что означает, что хенодезоксихолевая кислота легче подвержена 7-дегидроксилированию по сравнению с 7-кетолитохолевой кислотой, и при равных дозировках этих кислот уровень литохолевой кислоты в желчи ниже в случае с 7-кетолитохолевой кислотой. У людей имеется возможность сульфатировать литохолевую кислоту. Хотя повреждение печени не наблюдалось при терапии 7-кетолитохолевой кислотой, у некоторых людей может проявляться недостаточная способность к сульфатированию, хотя подобный дефицит еще не был однозначно зафиксирован.

Канцерогенез, мутагенез, влияние на фертильность

УДХК была протестирована в 2-летних исследованиях пероральной канцерогенности на мышах линии CD-1 и крысах линии Sprague-Dawley в суточных дозах 50, 250 и 1000 мг/кг. УДХК не показала канцерогенности у мышей.

В исследовании на крысах выявлено статистически значимое дозозависимое увеличение частоты развития феохромоцитомы мозгового вещества надпочечников у самцов (p=0,014, метод Пето) и самок (p=0,004, метод Пето). Было проведено 78-недельное исследование на крысах с использованием интраректальной инстилляции литохолевой кислоты и тауродезоксихолевой кислоты, метаболитов урсодезоксихолевой и хенодезоксихолевой кислот.

Эти желчные кислоты, сами по себе, не приводят к развитию опухолевых образований. Однако стимулирующий эффект на развитие опухолей был отмечен при их совместном применении с канцерогенными агентами. Эпидемиологические исследования указывают на возможную связь желчных кислот с возникновением рака толстой кишки у пациентов, перенесших холецистэктомию, хотя прямых доказательств этой связи пока нет. В тесте Эймса УДХК не проявила мутагенного и генотоксичного влияния, также не показала никаких отрицательных эффектов в тестах на клетках лимфомы мышей (L5178Y, TK +/-), анализе генных мутаций лимфоцитов человека, тестировании на хромосомные аберрации в клетках сперматогоний мышей и микроядерном тесте в клетках яичников и костного мозга китайского хомячка. Имелись сообщения, что добавление литохолевой кислоты в рацион цыплят вызывает аденоматозную гиперплазию печени.

УДХК в пероральных дозах до 2700 мг/кг/сут (16200 мг/м 2 /сут, что в 29 раз превышает МРДЧ в пересчете на единицу площади поверхности тела) не оказывает влияния на фертильность и репродуктивную способность самцов и самок крыс.

Клинические исследования

Профилактика образования желчных камней

Второе исследование включало 312 пациентов с ожирением (ИМТ ≥40), перенесших быструю потерю веса с помощью операции обходного желудочного анастомоза. Период пробного медикаментозного лечения составил 6 мес после операции. Результаты этого исследования показали, что образование камней в желчном пузыре произошло у 23% пациентов в группе плацебо, в то время как у пациентов, получавших 300, 600 или 1200 мг/сут УДХК , частота образования камней в желчном пузыре составила 9, 1 и 5% соответственно. Средняя потеря веса для этого 6-месячного исследования составила 64 фунта для группы плацебо и 67, 74 и 72 фунта для групп пациентов, получавших 300, 600 и 1200 мг/сут УДХК соответственно.

Первичный билиарный цирроз

Эффективность УДХК , вводимой пациентам с первичным билиарным циррозом в дозе 13–15 мг/кг/сут в 3 или 4 разделенных дозах. Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование в США было проведено для оценки эффективности УДХК в дозе от 13 до 15 мг/кг/сут, вводимой в 3 или 4 приема, у 180 пациентов с первичным билиарным циррозом (78% пациентов получали режим дозирования 4 раза в день). По завершении двойной слепой части все пациенты вошли в открытую активную фазу продления лечения. Неудача лечения оценивалась по конечной точке эффективности, определенной как смертельный исход, необходимость в трансплантации печени, гистологическое прогрессирование на две стадии или до цирроза, развитие варикозного расширения вен, асцита или энцефалопатии, заметное усиление утомляемости или зуда, неспособность переносить ЛС, удвоение уровня билирубина в сыворотке крови и добровольный отказ от лечения. После двух лет двойного слепого лечения частота неудач лечения была значительно (p<0,01) снижена в группе пациентов, получавших УДХК в дозе 250 мг (20 из 86 (23%), по сравнению с группой плацебо (40 из 86 (47%).

Растворение желчных камней

Исследования в Великобритании показали, что рецидив образования желчных камней после их растворения с помощью УДХК наблюдался у 30% пациентов (8 из 27) в течение двух лет. В другом исследовании из 16 пациентов, у которых камни ранее были растворены с помощью хенодезоксихолевой кислоты, но позже рецидивировали, у 11 человек было достигнуто полное растворение при использовании УДХК. Рецидив образования камней был зафиксирован у 50% пациентов в течение пяти лет после полного растворения камней на фоне терапии УДХК. Рекомендуется проводить серийные УЗИ для мониторинга рецидивов, при этом рентгенопрозрачность камней должна быть определена до начала нового курса УДХК. Оптимальная профилактическая доза УДХК еще не установлена.

Эффективность УДХК , вводимой 2 раза в день по сравнению с разделенными схемами дозирования 4 раза в день пациентам с первичным билиарным циррозом. В рандомизированном двухпериодном перекрестном исследовании с участием 50 пациентов с первичным билиарным циррозом сравнивали эффективность применения УДХК 2 и 4 раза в день в разделенных дозах в течение 6 мес в каждом перекрестном периоде.

Средние процентные изменения по сравнению с исходным уровнем результатов в печеночном тесте и оценки риска по Майо (n=46) и насыщения сыворотки УДХК (n=34) не были статистически значимыми при любой дозировке в любой временной интервал. Это исследование продемонстрировало, что УДХК в дозе 13–15 мг/кг/сут, вводимая 2 раза в день, столь же эффективна, как при введении 4 раза в день. Кроме того, 10 пациентам назначали УДХК однократно или 3 раза в день. Из-за небольшого количества пациентов в этой группе исследования было невозможно провести статистические сравнения между этими режимами дозирования.

Два контролируемых клинических исследования с плацебо включали 1316 пациентов с ожирением и были проведены для оценки возможности УДХК в предотвращении образования камней в желчном пузыре у пациентов, стремительно теряющих вес. Первое исследование включало 1004 пациента с ИМТ ≥38, которые соблюдали очень низкокалорийную диету на протяжении 16 недель. По данным анализа по намеченному лечению, образование камней в желчном пузыре наблюдалось у 23% испытуемых с плацебо, тогда как среди пациентов, получавших 300, 600 или 1200 мг/сут УДХК, этот процент составил 6, 3 и 2% соответственно. Средняя потеря веса за указанный период составила 47 фунтов в группе плацебо и 47, 48 и 50 фунтов в группах, получавших дозы 300, 600 и 1200 мг/сут УДХК соответственно.

В зависимости от суточной дозы, вида заболевания или состояния печени в желчи накапливается большее или меньшее количество урсодезоксихолевой кислоты. Под действием кишечных бактерий урсодезоксихолевая кислота частично разрушается с образованием 7-кето-литохолевой и литохолевой кислот.

Холестериновые желчные камни в желчном пузыре и общем желчном протоке у пациентов, когда лечение хирургическим или эндоскопическим методом провести невозможно. Холестериновые камни желчного пузыря и общего желчного протока диаметром не более 1.5-2 см после экстракорпоральной литотрипсии или механической литотрипсии.

Первичный билиарный цирроз (до образования продвинутого фиброза и циррозной трансформации печени). Хронический активный гепатит с холестатическим синдромом. Острый гепатит, муковисцидоз (кистозный фиброз), врожденная атрезия желчного протока. Билиарный рефлюкс-эзофагит и гастрит. Билиарный диспептический синдром при холецистопатии и дискинезии желчевыводящих путей.

Профилактика и лечение холестатического синдрома, обусловленного приемом гормональных противозачаточных средств. Для нормализации функции печени у пациентов, получающих терапию цитостатиками, а также у больных с алкогольным поражением печени, неалкогольный стеатогепатит. Трансплантация печени и других органов (вспомогательное лечение).

Клиническая картина билиарного сладжа

Клинические проявления билиарного сладжа имеют широкую вариативность. Чаще всего билиарный сладж выявляется случайно при ультразвуковых обследованиях у пациентов, не имеющих симптомов. Из перечисленных симптомов, включая боль, горечь во рту, тошноту и прочие, только боль является относительно специфичным признаком. Современные уточнения, полученные в результате Римского консенсуса VI, предложили определение и критерии «билиарной боли»: это эпизоды устойчивого болевого синдрома в области эпигастрия и/или правом подреберье, длительностью свыше 30 минут, возникающие с различной периодичностью (не ежедневно), нарушающие привычную активность или требующие помощи в экстренной ситуации, при этом не имеющие значительной связи (<20%) с моторикой кишечника, положением тела или уровнем кислотности. Дополнительными критериями «билиарной боли» являются ассоциация с тошнотой и рвотой, иррадиация в спину или правую подлопаточную область, а также пробуждение из сна [9].

Изучение естественного течения билиарного сладжа демонстрирует, что до 20% случаев заканчиваются формированием конкрементов в желчном пузыре, в то время как спонтанный полный регресс — до 70% случаев. У 30–60% пациентов с билиарным сладжем динамическое ультразвуковое наблюдение выявляет эпизоды безмедикаментозного исчезновения и формирования его вновь [2, 5]. К вероятным осложнениям билиарного сладжа относятся острый и хронический панкреатит, дисфункция сфинктера Одди, острый и хронический холецистит, холедохолитиаз и «отключенный» желчный пузырь. Ретроспективное наблюдение P. A. Hill и R. D. Harris (2016) в течение 21 месяца за 104 пациентами с билиарным сладжем продемонстрировало развитие осложнений у 24% больных [1, 12].

Доказанный риск развития осложнений билиарного сладжа у значительной части пациентов обусловливает необходимость не только диспансерного наблюдения, но и медикаментозной коррекции данного состояния. Задачи лечения больных билиарным сладжем должны включать возможное устранение модифицируемых факторов риска данного состояния, восстановление реологических параметров желчи и нарушенных функций желчного пузыря/сфинктера Одди. Препарат с убедительной доказательной базой эффективного и безопасного воздействия на билиарный сладж посредством влияния на основное звено его патогенеза — урсодезоксихолевая кислота (УДХК).

В составе человеческой желчи преобладают соли холевой, дезоксихолевой и хенодезоксихолевой кислот, в то время как доля 7-кетолитохолевой кислоты составляет менее 5% от общего объема желчных кислот. Эта кислота синтезируется в печени из 7-кетолитохолевой кислоты, являющейся продуктом бактериальной инактивации хенодезоксихолевой кислоты.

Одной из отличительных характеристик 7-кетолитохолевой кислоты является её гидрофильность, что затрудняет образование мицелл. При пероральном приеме 7-кетолитохолевая кислота всасывается в тощей кишке через пассивную диффузию, а в подвздошной кишке — с использованием активного транспорта. В печени происходит конъюгация 7-кетолитохолевой кислоты, которая затем выводится в желчи и вновь попадает в печеночно-кишечную циркуляцию. В результате приема 7-кетолитохолевой кислоты per os наблюдается снижение доли гидрофобных желчных кислот, и она становится основным компонентом желчи [13].

Терапевтические свойства УДХК в отношении билиарного сладжа обусловлены уменьшением синтеза холестерина в печени и его кишечной абсорбции, изменением структуры и состава мицелл в желчи, увеличением дисперсии холестерина с формированием жидкокристаллической фазы, а также увеличением постпрандиальной сократимости желчного пузыря.

Исследования, подтверждающие эффективность применения 7-кетолитохолевой кислоты, включают большое количество работ, в том числе и от отечественных специалистов, указывающих на различный уровень эффективности — от 60% до 87,5%, а также безопасность использования препаратов 7-кетолитохолевой кислоты при лечении билиарного сладжа у различных групп пациентов. Однако при этом имеются несоответствия в этих исследованиях по продолжительности курсов лечения, дозировкам 7-кетолитохолевой кислоты, а также корелляции с выраженностью клинической картины и ультразвуковыми формами билиарного сладжа [14–18]. Важными и нерешенными вопросами для клинической практики остаются фармакоэкономические аспекты терапии билиарного сладжа и клиническая эквивалентность различных препаратов 7-кетолитохолевой кислоты [19, 20].

Нами проведено ретроспективное исследование с целью оценки эффективности и безопасности УДХК фиксированной дозой 10 мг/кг массы тела в течение 12 месяцев у пациентов с билиарной болью и билиарным сладжем в условиях реальной клинической практики.

Задачей исследования было определить динамику билиарной боли у больных билиарным сладжем, принимающих урсодезоксихолевую кислоту; выявить влияние УДХК на регресс билиарного сладжа; изучить безопасность применения урсодезоксихолевой кислоты у пациентов с билиарным сладжем.

В исследование включено 76 пациентов (52 женщины, 24 мужчины) с диагнозом: «Желчнокаменная болезнь: I стадия (билиарный сладж) (K80.8)». Средний возраст пациентов составил 49,4 ± 7,5 лет, средний рост — 164,6 ± 10,8 см, средний вес — 78,8 ± 8,1 кг. Критерии включения пациентов: амбулаторные пациенты обеих полов в возрасте от 18 до 65 лет; билиарная боль; верифицированный ультразвуковым методом билиарный сладж по типу микролитиаза или эхонеоднородной желчи с наличием сгустков различной плотности. Критерии исключения: беременные или кормящие грудью женщины; желчные камни; полиповидные образования желчного пузыря; нефункционирующий желчный пузырь; острый холангит; острый холецистит; острый и хронический панкреатит; хронический гепатит; цирроз печени; почечная, сердечная, дыхательная недостаточность; обтурация желчных протоков; эмпиема желчного пузыря; активный туберкулез; другие острые или обострение хронических заболеваний, требующих плановой или неотложной госпитализации; наличие у пациента психического заболевания, не позволяющего проводить оценку адекватности выполняемых рекомендаций; алкоголизм и наркомания в настоящее время либо в анамнезе; пациенты, страдающие злокачественным новообразованием любой локализации; участие пациента в других клинических исследованиях в течение последних 3 месяцев; повышенная чувствительность к компонентам препарата на старте терапии.

Все пациенты прошли клиническое обследование, а также биохимические анализы сыворотки крови, включая проверку уровней АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ, билирубина, общего белка и амилазы; были проведены клинические анализы крови, мочи и кала. Для определения степени билиарного сладжа проводилось ультразвуковое исследование желчного пузыря до начала лечения и через 3, 6, 9 и 12 месяцев во время терапии. Пациентам назначался препарат по международному непатентованному названию в дозировке 10 мг на килограмм массы тела в течение 12 месяцев в соответствии с инструкцией к препарату и действующими нормами законодательства Российской Федерации. Статистическая обработка данных проводилась с использованием программ Statistica 6.0.

Результаты исследования

На фоне терапии билиарная боль купирована через 3 месяца у 49 больных (64,4%), через 6 месяцев у 61 (80,3%), через 9 месяцев у 63 (82,8%), а через 12 месяцев у 64 (84,2%) пациентов. Эффективность УДХК в растворении билиарного сладжа составила через 3 месяца 30,2%, через 6 месяцев 71%, через 9 месяцев достигла 80,3% и не изменилась через 12 месяцев. Побочные действия УДХК отмечены у 6 (7,8%) пациентов: диарея в 2,6%, кожные реакции в 1,3%, транзиторное повышение трансаминаз в 3,9% случаев наблюдения.

Изучение связи положительного терапевтического исхода — растворения билиарного сладжа с определенным фактором в исследуемой группе пациентов установило более высокие результаты эффективности лечения у женщин — 86%, чем у мужчин — 69,6%. У пациентов с нормальной массой тела эффективность растворения билиарного сладжа составила 85%, по сравнению с 79,3% у пациентов с избыточной массы тела. Статистическая достоверность влияния пола и массы тела на исход терапии не подтверждена (р > 0,05).

Выбор препарата УДХК оказывал заметное влияние на процесс растворения билиарного сладжа (табл., рис.). Из 35 больных, использовавших референтный препарат УДХК — Урсофальк™, у 42,9% через три месяца от начала терапии билиарный сладж отсутствовал. В то время как среди 41 пациента, принимавшего другие препараты УДХК, наблюдалась эффективность лишь у 19,5% (OR = 3,09; 95% CI 1,1–8,5). Через полгода терапии эффективность Урсофалька™ возросла до 82,9%, тогда как у пациентами с другими препаратами УДХК она составила 60,9% (OR = 3,1; 95% CI 1,05–9,1). На девятый и двенадцатый месяцы лечения пациенты, применявшие референтный препарат УДХК, продемонстрировали исчезновение билиарного сладжа в 91,4% случаев, в отличие от 70,7% случаев в группе, принимавшей другие УДХК препараты (OR = 4,4; 95% CI 1,1–12,2).

Одним из возможных объяснений разной эффективности препаратов УДХК является то, что уровень растворимости УДХК зависит от кислотности окружающей среды. При pH ниже 7,8 растворимость УДХК значительно ухудшается, что приводит к снижению образования метаболитов с таурином и глицином, а также замедляет процесс всасывания [21, 22]. Таким образом, различия в составе капсул и добавленных компонентах могут оказывать значительное влияние на эффективность действующего вещества, даже при одинаковых дозах. Это, в свою очередь, при изменениях уровня pH в различных участках желудочно-кишечного тракта может определять содержание УДХК в желчи. Следовательно, эффективность терапии препаратами УДХК также зависит от фармакокинетических характеристик каждого конкретного средства, что необходимо учитывать при выборе подходящего лечения.

В заключение по результатам представленного исследования важно отметить высокую эффективность (80,3% в общей группе и 91,4% при приеме референтного препарата УДХК), а также безопасность (нежелательные явления менее 7,8%) УДХК в терапии билиарного сладжа в реальной клинической практике. Оптимальная длительность терапии с определением конечной точки — растворения билиарного сладжа — должна составлять от 6 месяцев. С учетом достоверности факторов, увеличивающих эффективность терапии билиарного сладжа в представленном исследовании, выбор препарата, при одинаковой дозе, имеет определенное значение. С целью подтверждения представленных данных необходимы рандомизированные проспективные контролируемые исследования.