Воспаление лимфоузлов при аутоиммунных демиелинизирующих заболеваниях: что нужно знать

Да, лимфоузлы могут воспаляться на фоне аутоиммунных демиелинизирующих заболеваний. Это связано с активацией иммунной системы, которая при этих состояниях реагирует на собственные ткани организма, как на чуждые. Воспаление лимфоузлов может быть симптомом обострения заболевания или сопутствующей инфекции.

Важно отметить, что увеличение лимфоузлов не является специфическим признаком только демиелинизирующих заболеваний. Оно может наблюдаться и при других заболеваниях, поэтому для точной диагностики необходима комплексная оценка состояния пациента.

Могут ли воспаляться лимфоузлы на фоне аутоиммунных демиелинизирующих заболеваний

Показано, что развитие ЭАЭ сопровождается увеличением относительной плотности лимфоцитов, CD4- и CD8-клеток в пейеровых бляшках и периферических лимфоузлах, что свидетельствует об активной системной реакции лимфоидной ткани на развитие ЭАЭ. Введение лабораторным животным с ЭАЭ финголимода сопровождалось более значительным и длительным повышением показателей относительной плотности лимфоцитов. CD4- и, в особенности, CD8-клеток в исследуемых лимфоидных образованиях, а также формированием менее выраженного неврологического дефицита, что свидетельствует об эффективности проводившейся иммуномодулирующей терапии. Заключение. Высказано предположение о возможном активном участии лимфоидной ткани кишечника в развитии аутоиммунного демиелинизирующего процесса в ЦНС.

Экспериментальный аллергический энцефаломиелит (ЭАЭ) — это заболевание центральной нервной системы с аутоиммунными компонентами, которое часто используется как модель рассеянного склероза для проведения доклинических испытаний новых терапий и для изучения патогенеза [1, 2].

Основной гипотезой иммунопатогенеза PC является положение об активном проникновении через гематоэнцефалический барьер аутоагрессивных CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов. При этом начальные события патогенетической цепи разворачиваются не в ЦНС, а в периферической крови, где происходит сенсибилизация лимфоцитов к антигенам миелина. Одной из ключевых проблем патогенеза PC остается вопрос о механизмах «срыва» иммунологической толерантности и приобретения Т-клетками аутоагрессивных свойств [3-6].

Учитывая, что пролиферация лимфоцитов, зависимая от антигенов, осуществляется в периферических лимфоидных образованиях, представляет интерес анализ изменений, происходящих в лимфоидной ткани кишечника (ЛТК) в контексте ЭАЭ, особенно в условиях иммуномодулирующей терапии.

ЛТК, включающая в себя как организованные структуры (пейеровы бляшки, аппендикс, лимфоузлы), так и отдельные клеточные элементы, является одной из наиболее значимых составляющих системы иммунитета. Известно, что слизистая кишечника на 25% состоит из иммунологически активной ткани, в которой локализуется около 80% всех иммунокомпетентных клеток организма [7]. Подобная иммунологическая «вооруженность» кишечника обусловлена его значением как органа, который напрямую контактирует с многочисленными внешними антигенами и принимает активное участие в формировании иммунного ответа [8, 9].

Все большее внимание исследователей привлекает возможноя роль кишечника и ЛТК в патогенезе различных аутоиммунных заболеваний, в том числе демиелинизирующих. Так, известно, что при ЭАЭ пероральное назначение миелина и его компонентов способно предотвращать и подавлять уже развившийся иммунопатологический процесс [10, 11].

Опубликован ряд работ, описывающих позитивное влияние гельминтных инфекций пищеварительного тракта на течение PC, в основе которого, вероятно, лежит иммуномодулирующий эффект [12-14]. Обсуждается возможноя роль в развитии демиелинизирующих процессов микрофлоры кишечника (МК), тесно связанной в иммунологическом плане с ЛТК [8, 9, 15].

Таким образом, в исследовании F. Westall [16] было установлено, что некоторые из наиболее распространенных бактерий и вирусов имеют антигенные детерминанты, которые наиболее близки к миелиновым антигенам, среди которых бактерии MK. В других экспериментах на модели ЭАЭ с естественным течением было замечено, что у животных, содержащихся в стерильной среде и лишённых MK, ЭАЭ не развивался, несмотря на их генетическую предрасположенность к демиелинизации.

При заселении кишечника таких животных бактериями-представителями МК наблюдалось развитие аутоиммунного процесса с характерной патоморфологической и клинической картиной ЭАЭ [17, 18]. Также на модели ЭАЭ было показано, что пероральная антибиотикотерапия, вызывающая элиминацию МК, тормозит развитие аутоиммунного воспаления в ЦНС и приводит к регрессу клинических симптомов [19]. Авторы этих работ, проводя параллели между ЭАЭ и PC, рассматривают МК и ее антигены в качестве возможного триггерного фактора, инициирующего развитие аутоиммунного демиелинизирующего процесса по механизму «молекулярной мимикрии» у генетически предрасположенных лиц [17-19]. Таким образом, именно ЛТК может являться той частью иммунной системы, где происходит «перекрестная» сенсибилизация лимфоцитов к антигенам бактерий МК и миелина.

С периферической лимфоидной тканью связан и механизм действия финголимода — первого и наиболее изученного представителя инновационного класса препаратов-модуляторов сфингозин-1-фосфат (S1P)-рецепторов. Прием финголимода приводит к ингибированию S1Р-рецепторов на Т- и В-лимфоцитах и, как следствие, к селективной задержке аутоагрессивных Т- и В-лимфоцитов в лимфоузлах, предотвращению их миграции в ЦНС и ограничению степени повреждения нервной ткани [20]. Большинство публикаций, связанных с изучением механизма действия финголимода, посвящено исследованию клеточного состава периферических лимфоузлов, при этом экспериментальные данные о влиянии финголимода на ЛТК при ЭАЭ отсутствуют, равно как и клинические работы о состоянии ЛТК при РС.

Задача исследования — выяснить характер изменений клеточного состава пейеровых бляшек и периферических (паховых) лимфоузлов в процессе развития ЭАЭ у мышей, как без лечения, так и после применения финголимода.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 40 инбредных мышей породы C57Bl/6, возраст 5-6 недель, самки, которые были разделены на две экспериментальные группы: группа «ЭАЭ без лечения» — 18 мышей с ЭАЭ, не получавшими финголимод; группа «ЭАЭ-финголимод» — 17 мышей с ЭАЭ, получавших финголимод (ЗАО «Биокад», Россия). Контрольной группой стали 5 интактных мышей.

ЭАЭ моделировали путем однократного введения 100 мкг/кг MOG 35-55 (Sigma) и двукратного введения 300 нг коклюшного анатоксина. Оценку тяжести возникавшей симптоматики проводили с использованием клинического индекса.

Забор биологического материала проводился на 10-й, 15-й, 20-й, 30-й и 50-й день моделирования ЭАЭ с формированием подгрупп по 3-5 особей. Финголимод вводился перорально с 11-го по 25-й день в дозе 0,3 мг/кг один раз в день. Эффект финголимода на клеточный состав ЛТК оценивался на 15-й, 20-й, 30-й и 50-й днях, что соответствовало 5-му, 10-му, 20-му и 40-му дню терапии.

Паховые лимфоузлы были взяты для исследования в качестве типичной группы периферических лимфоузлов, пейеровы бляшки — как пример организованной ЛТК. Общее количество лимфоцитов подсчитывали на окрашенных гематоксилином Майера срезах на стандартной площади в случайно выбранных полях зрения (50 полей в каждом случае), что позволяло получить показатель относительной плотности (ОП) лимфоцитов. При иммуногистохимическом исследовании в паракортикальной зоне паховых лимфоузлов и Т-зоне пейеровых бляшек типировали клетки двух субпопуляций — CD4 и CD8, играющих важную роль в развитии демиелинизации при ЭАЭ и РС [21-24]. Оценивали ОП субпопуляций и их соотношение на фиксированной площади среза в стандартизированных участках. При статистическом анализе данных для сравнения двух независимых групп использовали критерий Стьюдента: критический уровень значимости составлял p

Причины лимфаденопатии

Как правило, лимфаденопатия носит вторичный характер. Она возникает не сама по себе, а как симптом и следствие различных патологий.

Причины лимфаденопатии могут быть инфекционными и неинфекционными.

При инфекции лимфатическая система активируется для защиты, усиливая выработку лимфоцитов и макрофагов, необходимых для борьбы с чуждыми микробами. В результате роста числа иммунных клеток размеры лимфоузлов увеличиваются.

Также к лимфаденопатии может привести инфицирование лимфатического узла. В таком случае лимфоузел не только увеличивается, но и воспаляется — и развивается лимфаденит.

При неинфекционной лимфаденопатии причиной увеличения лимфоузлов может быть разрастание опухолевых клеток, а также аутоиммунные заболевания.

Лимфаденопатия при вирусных и бактериальных инфекциях

Увеличение лимфатических узлов, как правило, связано с инфекционными болезнями.

Наиболее частой причиной роста периферических лимфоузлов становятся острые респираторные инфекции, как вирусного, так и бактериального происхождения.

Например, лимфоузлы часто «набухают» при остром тонзиллите, который также называют ангиной. Спровоцировать тонзиллит могут стрептококки, стафилококки, пневмококки, аденовирусы, вирус гриппа и другие инфекционные агенты. Лимфаденопатия, вызванная ОРЗ, как правило, затрагивает только задние шейные или подчелюстные лимфоузлы.

Наиболее частой причиной роста лимфатических узлов становятся острые респираторные инфекции.

Задние шейные лимфоузлы чаще всего увеличиваются при ОРЗ

Глубокие лимфоузлы увеличиваются, если инфекция проникла во внутренние органы. При кишечных инфекциях могут увеличиться мезентериальные лимфатические узлы, расположенные в брюшной полости, рядом с кишечником, а при пневмонии — лимфоузлы грудной полости и средостения.

В некоторых случаях, например при заражении вирусом Эпштейна — Барр, который приводит к развитию инфекционного мононуклеоза, значительно увеличиваются и периферические, и глубокие лимфоузлы, а также селезёнка (она тоже входит в состав лимфатической системы).

При ВИЧ-инфекции наблюдается общий признак лимфаденопатии — увеличение практически всех лимфатических узлов одновременно.

Ещё лимфоузлы могут увеличиваться в размерах при дифтерии, ветряной оспе, туберкулёзе, гепатите, токсоплазмозе, венерических заболеваниях и при множестве других инфекций.

По увеличению лимфатических узлов невозможно определить, какой именно патоген попал в организм. Однако общие жалобы пациента, а также осмотр увеличенных лимфоузлов поможет врачу сузить область диагностики, выявить очаг инфекции и поставить диагноз.

Лимфаденопатия при аутоиммунных заболеваниях

Лимфаденопатия часто наблюдается у пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями, такими как системная красная волчанка, болезнь Стилла или ревматоидный артрит.

В случае аутоиммунных заболеваний иммунная система ошибочно распознаёт свои собственные клетки как чуждые и начинает их уничтожать. Лимфоузлы и селезёнка активно участвуют в этом процессе и увеличиваются из-за высокой нагрузки.

Лимфаденопатия при злокачественных новообразованиях

Лимфаденопатия возникает, если раковые клетки, отделившиеся от основной опухоли, попали в лимфатическую систему и осели в лимфоузле.

Накапливаясь, такие клетки могут приводить к образованию метастазов — удалённых вторичных очагов злокачественной опухоли. При прогрессировании онкологического процесса лимфоузлы растут и становятся плотными. Постепенно они теряют способность справляться с раковыми клетками и начинают пропускать их дальше по лимфатической системе, предшествующим другим лимфоузлам.

Все злокачественные опухоли метастазируют в лимфоузлы.

Кроме того, существует отдельный вид опухолей, которые изначально поражают лимфатическую систему, — их называют лимфомами.

Виды лимфаденопатии

Лимфаденопатию различают по причине возникновения, распространённости, длительности и характеру течения.

По причине возникновения:

• инфекционная;
• неинфекционная.

По причастности опухолевого процесса:

• опухолевая;
• неопухолевая.

По распространённости:

• локализованная форма — увеличение лимфоузлов наблюдается в одной части тела;
• распространённая форма — увеличение лимфоузлов фиксируется сразу в двух или более частях тела.

По длительности:

• непродолжительная — продолжается менее двух месяцев;
• продолжительная, затяжная — продолжается более двух месяцев.

По течению:

• острая — кратковременная, развивается одновременно с острым заболеванием;
• хроническая — длительная, сохраняется из-за хронического заболевания или без видимых причин;
• рецидивирующая — обостряется с определённой периодичностью на фоне хронического заболевания или без явных причин.

Первичный иммунодефицит. Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром

Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром – первичный иммунодефицит, при котором у пациентов мужского пола отмечается нарушение иммунного ответа на вирус Эпштейн-Барра.

Первичный иммунодефицит. Синдром Ди Джорджи

Синдром Ди Джорджи — это наследственный дефект, который вызывает гипоплазию или отсутствие тимуса (вилочковой железы), а также сочетание с аномалиями развития крупных сосудов, сердца, паращитовидных желез, костей лица и верхних конечностей.

Диагностика лимфаденопатий

Категории МКБ: Доброкачественное новообразование лимфатических узлов (D36.0), Другие неспецифические лимфадениты (I88.8), Неспецифический лимфаденит неуточненный (I88.9), Новообразование неопределенного или неизвестного характера лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей неуточненное (D47.9), Отдельные болезни, протекающие с вовлечением лимфоретикулярной ткани и ретикулогистиоцитарной системы (D76), Саркоидоз лимфатических узлов (D86.1), Хронический лимфаденит, кроме брыжеечного (I88.1)

Общая информация

Лимфаденопатия (ЛАП) — увеличение лимфатических узлов любой природы в одной или нескольких анатомических зонах, относится к числу наиболее частых симптомов при многих заболеваниях и требует проведения тщательного диагностического поиска ее причины [1—7]. Этиология и патогенез ЛАП зависят от заболевания, симптомом которого она является.

Проблема правильного дифференциального диагноза лимфаденопатий имеет важное значение для врачей различных специальностей: терапевтов, гематологов, онкологов, педиатров, хирургов, инфекционистов [8—11]. Обычно первичное обследование проводит врач общей практики, который направляет пациента к нужному специалисту. Начинаю диагностический поиск, необходимо быть готовым к любому заболеванию [1—11].

Эффективный алгоритм для дифференциальной диагностики предполагает наличие информации о хотя бы основных причинах увеличения лимфатических узлов. Главная сложность в диагностировании ЛАП заключается в схожести клинической картины опухолевых и неопухолевых ЛАП, что представляет особую значимость в практике гематолога и онколога [9—11].

По данным исследования, проведенного в ФГБУ «НМИЦ гематологии», на неопухолевые ЛАП приходится 30% первичных обращений к гематологу по поводу увеличенных лимфатических узлов [5]. Результаты исследования 1000 больных с неопухолевыми ЛАП показали, что нозологический диагноз устанавливается всего в 50% случаев. Частота выполнения биопсий у больных с неопухолевыми лимфаденопатиями составила 46%. При этом только у трети подвергнутых биопсии больных с неопухолевыми ЛАП она имела решающее значение в постановке диагноза. В остальных случаях морфологическое исследование биопсированного лимфатического узла позволяло констатировать отсутствие опухоли, но не приводило к уточнению диагноза [5].

Этиологические аспекты для локальной и генерализованной ЛАП отличаются кардинально. Например, при локальной лимфаденопатии соотношение опухолевых и неопухолевых случаев составляет 1:1 (48% и 52% соответственно), тогда как при генерализованной в 90% случаев выявляется опухолевый процесс и только 10% подтверждаются как неопухолевые [5]. У 10% пациентов с первоначальным диагнозом «неопухолевая лимфаденопатия» при повторной биопсии обнаруживается опухоль или не классифицируемая редкая патология. Часто трудно разграничить лимфоидную опухоль и реактивный процесс, особенно в сложных диагностических ситуациях, пограничных состояниях или атипично протекающих лимфопролиферативных процессах. В таких случаях диагноз устанавливается с течением времени [5].

Анализ публикаций отечественных [1—5,8] и зарубежных [12—14] авторов, посвященных алгоритмам диагностики ЛАП, а также многолетний опыт работы «НМИЦ гематологии» [5] позволили разработать и внедрить протокол дифференциальной диагностики лимфаденопатий [15—17].

Определение

Лимфаденопатия — увеличение лимфатических узлов любой природы, относящееся к числу наиболее частых клинических симптомов, требующих проведения дифференциального диагноза.

Кодирование по МКБ 10:

D36.0 — доброкачественное новообразование лимфатических узлов (болезнь Кастлемана, локальные варианты);

D47.9 — новообразование неопределенного или неизвестного характера лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей неуточненное;

D76 — отдельные патологии, протекающие с участием лимфоретикулярной ткани и ретикулогистиоцитарной системы;